Η πολλαπλή σκλήρυνση είναι πιο συνηθισμένη σε ανθρώπους που ζουν μακριά από τον ισημερινό, αν και υπάρχουν εξαιρέσεις. Αυτές οι εξαιρέσεις περιλαμβάνουν εθνοτικές ομάδες που διατρέχουν χαμηλό κίνδυνο και βρίσκονται μακριά από τον ισημερινό όπως οι Σάμι, οι Αμερινδιάνοι, οι Καναδοί Χουτερίτες, οι Μαορί της Νέας Ζηλανδίας και οι Ινουίτ του Καναδά, καθώς και ομάδες που διατρέχουν σχετικά υψηλό κίνδυνο κοντά στον ισημερινό όπως οι Σαρδίνιοι, οι Παλαιστίνιοι και οι Παρσί. Το αίτιο γι’ αυτό το γεωγραφικό μοτίβο δεν είναι ξεκάθαρο. Ενώ η αναλογία της συχνότητας βορρά-νότου μειώνεται, από το 2010 εξακολουθεί να υφίσταται.

Η πολλαπλή σκλήρυνση είναι πιο συνηθισμένη σε περιοχές με βορειοευρωπαίους πληθυσμούς και η γεωγραφική απόκλιση μπορεί απλώς να αντανακλά την παγκόσμια διανομή αυτών των πληθυσμών υψηλού κινδύνου. Η μειωμένη έκθεση στο ηλιακό φως που οδηγεί σε μειωμένη παραγωγή βιταμίνης D έχει επίσης προταθεί σαν εξήγηση.

Μία σχέση μεταξύ της εποχής της γέννησης και της πολλαπλής σκλήρυνσης υποστηρίζει αυτή την ιδέα, με λιγότερους ανθρώπους που έχουν γεννηθεί στο βόρειο ημισφαίριο τον Νοέμβριο συγκριτικά με τον Μάιο να έχουν νοσήσει αργότερα στη ζωή τους. Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να παίζουν ρόλο κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, με αρκετές μελέτες να έχουν καταλήξει ότι οι άνθρωποι που μετακομίζουν από μία διαφορετική περιοχή του κόσμου πριν από την ηλικία των 15 ετών αποκτούν τον κίνδυνο της νέας περιοχής για πολλαπλή σκλήρυνση.

Εάν η μετανάστευση λάβει χώρα μετά την ηλικία των 15 ετών, ωστόσο, το άτομο διατηρεί τον κίνδυνο που αντιστοιχεί στην πατρίδα του. Υπάρχουν κάποιες αποδείξεις ότι η επίδραση της μετακόμισης μπορεί να συνεχίζει να ισχύει για άτομα άνω των 15 ετών.

Μολυσματικοί παράγοντες

Πολλά μικρόβια έχουν προταθεί ως ερεθίσματα εκδήλωσης της ΠΣ μα κανένα τους δεν έχει επιβεβαιωθεί. Η μετακίνηση ενός ανθρώπου σε μικρή ηλικία από μία τοποθεσία στον κόσμο σε μία άλλη μεταβάλλει το μετέπειτα ρίσκο εκδήλωσης ΠΣ. Μια πιθανή εξήγηση για το φαινόμενο αυτό βρίσκεται στο ότι κάποιου είδους μόλυνση, που παράγεται από ένα ευρέως διαδεδομένο μικρόβιο αντί για κάποιο σπάνιο, σχετίζεται με την εν λόγω ασθένεια. Οι μηχανισμοί που έχουν προταθεί συμπεριλαμβάνουν την υπόθεση της υγιεινής και την υπόθεση του επιπολασμού.

Η υπόθεση της υγιεινής προτείνει ότι η έκθεση σε συγκεκριμένους μολυσματικούς παράγοντες στα πρώτα στάδια της ζωής δρα προστατευτικά και ότι η ασθένεια αποτελεί απόκριση σε μία μετέπειτα περίπτωση επαφής του οργανισμού με τέτοιους μολυσματικούς παράγοντες. Η υπόθεση του επιπολασμού προτείνει ότι η ασθένεια οφείλεται σε έναν μολυσματικό παράγοντα που συναντάται συχνότερα σε περιοχές όπου η ΠΣ είναι συχνή και όπου προκαλεί μία συνεχόμενη μόλυνση χωρίς συμπτώματα στα περισσότερα άτομα. Μόνο σε λίγες περιπτώσεις και ύστερα από πολλά χρόνια προκαλεί απομυελίνωση. Η υπόθεση της υγιεινής έχει δεχτεί μεγαλύτερη υποστήριξη από εκείνη του επιπολασμού.

Τα στοιχεία που υποστηρίζουν ότι αιτία της ασθένειας αποτελεί ιός περιλαμβάνουν: την παρουσία ολιγοκλωνικών ζωνών στον εγκέφαλο και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό των περισσότερων ατόμων με ΣΚΤ, το συσχετισμό πολυάριθμων ιών με την ανθρώπινη απομυελίνωση λόγω της εγκεφαλομυελίτιδας, και την εμφάνιση απομυελίνωσης σε ζώα που προκαλείται από κάποια ιογενή μόλυνση.